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近期，来自德克萨斯大学（The University of Texas）M.D.安德森癌症中心（M. D. Anderson Cancer Center）的研究人员在《自然-医学》杂志上发表一项免疫疗法的重要进展，随机2期临床试验NEOSTAR表明，I-III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂联合新辅助治疗，带来了显著的临床获益，表现为病理学缓解（MPR），以及肿瘤免疫细胞浸润和免疫记忆增强。

虽然联合免疫疗法已被批准用于治疗部分转移性NSCLC患者，但据M.D.安德森癌症中心新闻介绍，这是“首个报告检查点抑制剂联合疗法对可手术、早期疾病作用的随机研究。”

截图来源：Nature Medicine

这项2期单中心研究于2017年6月至2018年11月期间招募了44位可手术切除的IA至IIIA期NSCLC患者。试验受试者的中位年龄为66岁，64%为男性。受试者中84%为白人，9%为黑人，5%为亚裔。大多数受试者有吸烟史：23%为当前吸烟者，59%为既往吸烟者。

患者在术前被随机分配到两个免疫检查点抑制剂治疗组之一：23名接受3次nivolumab单药治疗，21名接受3次nivolumab加1次ipilimumab治疗。每组与新辅助化疗的历史对照进行比较。总体而言，41例患者完成了计划的3次治疗，37例患者在试验期间接受了手术，2例患者在额外治疗后退出试验接受了手术。

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主要病理学缓解已被证明与NSCLC新辅助化疗后生存结局的改善相关。联合治疗组达到了预先设定的主要终点疗效阈值，在21名接受治疗的患者中有8名（38％）获得了主要病理学缓解——定义为手术中存活肿瘤≤10％。单药治疗组的23例患者中有5例（22%）出现主要病理学缓解，未达到预设的疗效边界。

在研究中接受手术切除的37名患者中，与单药治疗相比，联合治疗组显示出更高的病理学缓解率（50％vs24％）和更少的存活肿瘤细胞（中位数为9％vs50％）。联合治疗也显示出比单药治疗更好的病理学完全缓解（38% vs 10%）。

经过22个月的随访，中位总生存期和肺癌相关的无复发生存期均未达到，尚在持续积累数据中。

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总体而言，试验药物的安全性可控，与任何一种药物的已知不良事件相比，都没有发现新的安全问题。新辅助治疗到手术的中位时间为最后一次nivolumab给药后31天，一些患者出现了淋巴结肿大（NIF），或放射学成像显示淋巴结疾病进展，淋巴结活检显示这是免疫细胞浸润而非恶性疾病。

在对切除组织的探索性分析中，研究人员也确实观察到联合治疗组患者肿瘤中有较高的免疫细胞浸润水平。对治疗反应更好的患者，在基线时具有较高的PD-L1表达，但在肿瘤细胞中无PD-L1表达的患者中也观察到了反应。

研究人员还分析了肠道微生物组，发现联合治疗的病理反应与某些粪便微生物的存在相关，这些粪便微生物也与黑色素瘤和其他癌症的免疫治疗反应相关。免疫检查点抑制剂治疗在这项研究中并没有显著影响微生物组的多样性或组成。

该研究的通讯作者、M.D.安德森癌症中心胸/头颈肿瘤内科教授Tina Cascone说：“我们的结果表明，肠道微生物组可能在肺癌对新辅助免疫检查点抑制剂的反应中发挥作用。免疫微环境的发现也让我们有机会观察免疫细胞群和潜在的生物标志物，这些生物标志物在未来可以被评估，以确定那些在新的前瞻性试验中最有可能从这些制剂中获益的患者。”

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目前，NEOSTAR试验已被修订为模块化平台设计，以便增加治疗组，快速测试和推进有前景的新辅助治疗组合。第三个治疗组——新辅助nivolumab加化疗的结果预计将在今年晚些时候获得。第四个治疗组——双重免疫治疗加化疗的组合正在进行中。

Cascone教授表示：“如果仅通过手术治疗，超过50%的局限性非小细胞肺癌患者将会复发。增加化疗只对总生存期有所改善，而且有毒性。我们采用新辅助联合免疫治疗的研究结果令人鼓舞，因为我们发现这种双重治疗可以诱导更高的病理反应并触发免疫记忆，这可能会降低更多早期非小细胞肺癌患者的肿瘤复发风险。NEOSTAR试验结果为评估双重免疫疗法加入新辅助化疗的作用奠定了基础，我们目前正在探索这一点，并加速在围手术期对新型疗法的测试。早期患者有潜力被治愈，我们应该尽最大努力，最大限度地降低复发风险，提高这些患者的治愈率。”